Malgré sa paralysie, Jake Sully, un ancien marine immobilisé dans un fauteuil roulant, est resté un combattant au plus profond de son être. Il est recruté pour se rendre à des années-lumière de la Terre, sur Pandora, où de puissants groupes industriels exploitent un minerai rarissime destiné à résoudre la crise énergétique sur Terre. Parce que l'atmosphère de Pandora est toxique pour les humains, ceux-ci ont créé le Programme Avatar, qui permet à des pilotes humains de lier leur esprit à un avatar, un corps biologique commandé à distance, capable de survivre dans cette atmosphère létale. Ces avatars sont des hybrides créés génétiquement en croisant l'ADN humain avec celui des Na'vi, les autochtones de Pandora.
Sous sa forme d'avatar, Jake peut de nouveau marcher. On lui confie une mission d'infiltration auprès des Na'vi, devenus un obstacle trop conséquent à l'exploitation du précieux minerai. Mais tout va changer lorsque Neytiri, une très belle Na'vi, sauve la vie de Jake...
L'action se déroule en 2154 sur Pandora, une des lunes d'une planète géante gazeuse, dans le système Alpha Centauri. L'exolune, recouverte d'une jungle luxuriante, est le théâtre du choc entre des humains venus y exploiter un minerai rare et susceptible de résoudre la crise énergétique sur Terre, et la population autochtone, les Na'vis qui vivent en parfaite osmose avec leur environnement et tentent de se défendre face à l'invasion militarisée. Un programme est créé par les terriens, le programme Avatar, qui va leur permettre de contrôler des corps Na'vi clonés associés à des gènes humains, afin de s'insérer dans la population et de tenter de négocier avec elle, dans la mesure où le clan Omaticaya est installé dans un gigantesque arbre maison situé sur un des principaux gisements de ce minerai dénommé Unobtainium. Le personnage central de l'histoire est Jake Sully, un marine paraplégique qui, via son avatar, va devoir choisir son camp avec, pour enjeu, le destin de la planète.
Le reporter cynique américain Pete McKell rejoint un groupe disparate de touristes pour une splendide croisière sur les eaux sauvages du Kadaku National Park. Mais à la suite d'un étrange accident, leur embarcation fait naufrage. Alors que le groupe attend en vain d'être secouru, un crocodile géant mangeur d'hommes apparaît à la surface de l'eau...